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国产原料药行业进入暖春

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【摘要】:
中国是全球最大原料药生产和出口国,在全球市场有重要地位我国是全球原料药生产和出口大国。数量上,根据国家发展改革委价监竞争局统计数据,我国生产的原料药超过1500种,而全球生产的原料药2000余种,我国能对全球绝大部分品种进行供应。从产值上看,全球原料药市场总值约为1550亿美元,我国原料药市场总值占到全球的总规模的一半左右。国内原料药市场的平均增长维持在8.4%以上,也远高于全球原料药市场的4%-

中国是全球最大原料药生产和出口国,在全球市场有重要地位

我国是全球原料药生产和出口大国。数量上,根据国家发展改革委价监竞争局统计数据,我国生产的原料药超过1500种,而全球生产的原料药2000余种,我国能对全球绝大部分品种进行供应。

从产值上看,全球原料药市场总值约为1550亿美元,我国原料药市场总值占到全球的总规模的一半左右。国内原料药市场的平均增长维持在8.4%以上,也远高于全球原料药市场的4%-5%增长。

 

根据统计局数据,我国原料药出口规模已接近300亿美元左右,约占全世界总量的五分之一,海外市场使国内原料药面向更广阔的成长空间。

2017年我国化学药品原药产量347.8万吨,较上一年度增长5.7%,近五年复合增长率4%。海外出口量达60%以上,是全世界原料药生产和出口的重要地区。

 

近年来,随着专利到期的专利药品品种数量不断增多,仿制药的品种与数量也迅速上升,为原料药市场带来了巨大的市场机遇,原料药的产量不断增长。

同时,欧美等国因生产成本及环保成本压力的增加,以及我国原料药生产企业工艺技术、生产质量及药政市场注册认证能力的提升,原料药企业大量加速向我国转移,我国原料药行业生产规模不断增加。

据国家统计局数据,至2016年,我国化学原料药规模以上企业(年收入2000万以上)的主营收入规模就已经超过5000亿人民币,利润总额400多亿,并且利润率也在持续提升,从2012年7.39%的利润率稳健提升至2017年的8.48%。

主要原因是产品内在价值提升、产能向头部企业集聚以及受益产能转移的规模效应。但距离国外成熟水平10%以上的利润率仍然有一定差距。

我国原料药企业从全球范围看仍占有较大市场。按美国Transparent医药网站报道,2016年全球原料药市场排名前十位的制药公司,我国药企占了6席。其中,浙江省药企占了世界十大原料药生产商的4席。我国原料药企业在世界上也具有一定影响力。

 

在地区分布上,我国原料药产业集中度明显,但企业地域和产品分布不均衡。

原料药及相关中间体的生产商主要集中在传统上化学工业发达的地区,以江苏浙江、山东及河北为代表。

根据海关进出口数据,出口交货值居前3位的地区是江苏、浙江、山东,合计占到全行业的50%左右。

目前我国拥有药品原料药生产资质的企业超过2400家,据企业的地域分布显示,原料药企业分布最多的为江苏和浙江,拥有300家以上企业;其次为山东、四川和湖北等地。

而目前在浙江的临海已建立国家级浙江省化学原料药基地,是国内化学原料药和医药中间体产业最早和最大的集聚区。

北方的北京周边河北、天津等地也是化药企业密集分布区域,但随着近几年环保打压尤其是京津冀地区的压力增大,冬季采暖季又采取限产措施,周边大量环保标准较低的中小型原料药企业退出市场。

 

DMF注册号的获得数量能从另一个角度说明中国企业在原料药行业的快速起势。

2000年前中国每年获得的DMF注册号基本只有个位数,2010年后一般都在100个以上。

近几年来中国每年新增获得的DMF注册仅次于印度,已经超过了美国和欧洲五国的数量。

能够获得DMF注册也证明了中国企业已经有了进驻国际市场的能力,其市场份额也将随着品种的不断扩增和客户关系的加深而继续增长。

 

▌国内API企业具有巨大成长潜力

根据NewportPremium统计,目前全世界开展原料药生产业务的规模企业共有近3300家,其中有持续稳定供应能力、且符合国际标准监管规范的成熟企业占比仍较低。

在所有生产企业中,拥有丰富生产经验、有大量产品持续稳定供往药政市场(欧美、日本等政策法规完善的市场)的成熟企业占比仅为6.6%,其中每年投入大量研发支出、技术领先的巨头企业仅有1%不到;

有向药政市场出口的能力、但出口品种数量较少的较成熟企业占比为10.1%。有欧美等地出口经验和意愿、但是出口量小、频度不高、经验较弱,同时有较大发展潜力的成长型企业占比14.4%。

这三类有一定经验和较完善产品质控体系的企业,加在一起的数目仍不到三成。

仅能本土或向非药政市场供货的当地生产企业占57.3%,整体行业格局仍偏于分散,不同级别企业间差异极大。

 

总体而言目前全球原料药生产仍以当地较小、较分散的产能为主,质控过关、符合国际标准、拥有全球供货经验的规范化原料药企仍为少数,成熟型企业仍以美国为主,占比达到37%,但中国和印度在成长型企业中占据了绝对份额,而这部分生产企业是最有希望通过自身技术升级和产品结构优化跻身一线企业而得到迅速发展的。

超过一半的成长型企业分布在中国,占到总数的54%;印度企业占30%;而美国只占1%。

 

由此可见,虽然早期原料药生产企业和制剂生产企业高度相关,并以欧美的巨头药企为主,但随着药企生产模式的改变,亚太地区专攻原料药生产的企业也开始发掘自身优势慢慢崛起。

现在原料药生产产能由大药企向潜力型企业慢慢转移已形成趋势,中国原料药企,尤其是具有一定技术实力和前期国际化生产经验的生产企业有希望在全球原料药市场中站稳脚跟,并逐步拥有一席之地,进而占据国际市场。

从2005年到2015年的十年中,中国原料药企业完成了从初期向发展中期的迈进,成熟企业由几乎为零发展到40余家,成长型的潜力企业更是翻了近3倍。

在同一时间区间内,欧洲的成熟企业不仅没有得到增长,反而略有减少。

主要原因是,西方国家是世界工业包括制药产业最先得以发展的地区,因此在20世纪,仿制药和原料药的大型企业最初也集中在欧美地区。

由于制药工业尤其是原料药行业会对环境造成一定污染,因此主要分布于重工业发达国家,比如欧洲的意大利和西班牙。

而在近20年中,以中国、印度为代表的发展中国家由于环保压力较低、成本优势较强,因此承接了部分西方转移过来的产能。

这也代表了原料药行业的第一次发展浪潮,也就是传统主力产能由欧美地区向亚太地区的转移。

中国和印度的大量原料药企就是在此浪潮中发展起来的。印度和中国的发展模式颇为相似,而早期印度由于和西方接触更早,官方语言为英语也便利了与西方国家的交易往来,因此起步比中国更早,成熟企业数量也更多。

但目前中国已显露了原料药领域更大的发展潜力,印度的API中间体也在一定程度上依赖于中国。

国内原料药进入高景气度—环保及关联审评抬高行业标准,利于头部企业发展

环保严控是本轮景气周期的主要驱动力之一

我国原料药企由于早期欠缺研发能力,有优势的主要是一些技术成熟、产品链长的大宗原料药产品,品种主要集中在维生素类、解热镇痛类、抗生素类以及皮质激素类。

其中青霉素工业盐和维生素C为我国化学原料药的两大品种,但同时也因为壁垒不高、大量小产能涌入而造成产能过剩。

近年来,由于环保政策压力持续,各地原料药厂成为治污重点。受环保政策法规及其带来的成本上升影响,大量中小原料药厂被关停。

环保压力的加大必将倒逼中小型企业退出市场,使原料药供应格局得到改善,剩余的龙头企业可以拥有更强的市场议价能力,避免价格战的恶性循环,集中度提升后的原料药企业将享受更大的市场份额、更高的盈利能力、更低的业绩波动及更良好的发展环境。原料药中间体行业在产业链中得以迈上新的台阶。

在此轮价格上升周期前原料药行业由于供给过剩及低价竞争,多年来处于低迷状态,且技术含量低、环保不达标的小型生产企业居多。

环保压力和成本压力下,已有大量小型企业退出,仅浙江地区就有过半的中小原料药企关停退出市场。

京津冀地区原有原料药生产企业百余家,在几轮中央环保督查中,已经有很大一部分的企业迫于环保压力,分别有不同程度的减产或停产,对原料药的供应造成巨大影响。

针对北方供暖期间的大气质量控制,工信部和环保部联合发布的《关于”2+26”城市部分工业行业年秋冬季开展错峰生产的通知》,对于周边地区的原料药生产企业带来更大生存压力。

很多小企业由于环保门槛和成本等原因,已经被迫淘汰,存留下来的企业慢慢形成垄断趋势,大量原料药品种供不应求,价格逐步上涨。

在目前国家主导产业升级的情况下,环保高压势必持续,淘汰落后产能已然成为全行业的共识,原料药市场的高景气度有望持续较长时间。

剩余企业在环保支出和成本规模优势的自然筛选下,形成较好的竞争格局,同时达成默契不再通过打价格战恶性竞争市场,而是维护市场平衡享受提价利好,对于政府或者企业而言都是更好选择。

原料药行业也在这两年逐渐发生质变,由原来的小作坊式低成本低售价竞争变为大型企业通过自身技术和客户资源的良性发展,通过原料一站式供应、更高的质量管控标准和规模优势竞争客户,更利于大型企业提高份额、快速成长。

 

自2016年以来,大多原料药品种也有幅度不等的提价,且格局较之前稳定许多。原料药上市公司也体现了较高的收入利润增长。

国内订单大多一季一签,而国外订单一般一年一签,CMO多为五年以上长期供货合同,对于外向出口型企业而言,市场价格到收入的传导明显滞后,波动性更小,向国际化标准看齐后的利润空间更大。

在行业保持高景气度、竞争格局优化的情况下,今年及未来的原料药价格有望维持较高水平,同时通过份额扩增带来的成本优势实现更高毛利率。

 

关联审评制度向国际看齐,产品质量和价值双提升

伴随着国家产业升级,加上环保政策的持续高压和生产成本上涨的因素,化学原料药的生产将会持续受限,短期产能无法扩张。

而实行药品与药用原辅料和包装材料关联审批后,原料药不再单独发放原料药批准文号,而是与制剂企业绑定,在审批药品注册申请时一并审评审批,我国原有文号制逐渐向规范市场的DMF制度靠拢。

这有利于国家药监部门进行质量管控,减少发证后对监管部门后续质控跟踪乏力、市场充斥大量冗余闲臵文号,质量标准难以统一的问题;

同时赋予制剂企业进行质量跟踪管理的义务,利于真正提高原料药和制剂质量,使原料药在保证更高质量和更稳定供应的同时获得产业链上更高的价值。

▌国内各类原料药发展方向

1、大宗原料药:发挥成本优势和规模效应,原料药制剂一体化

大宗原料药主要包括抗生素、维生素、激素等品类,过去维生素、抗生素等部分品种由于生产要求不高、小产能多,有产能过剩情况。

我国原料药行业由生产技术含量较低的大宗原料药起步,目前仍以大宗原料药占比最高。

随着此轮供给侧结构性改革的推进,以及环保和技术升级驱动的产业整合我国大宗原料药的生产将越来越集中,国际竞争力会进一步提升。

现在大量品种的冗余产能已经出清,供给偏紧,未来我国大宗原料药的产能将更加集中化,价格和利润将逐渐恢复到较合理的区间,并降低相对波动。

虽然部分品种近两年来已有一定涨价,但距离药政市场供货价格仍有较大差距,具备提升空间,此轮景气度有望继续提升并维持较以往更长的时间。

 

2、特色原料药:技术+订单驱动,重视产品格局

在全球医药消费支出中,仿制药在处方药中占据较大比重。据EvaluatePharma统计,原料药用于仿制药的比例约占48.7%。

近五年开始大规模专利到期时期,每年有超过200个专利药超过专利保护期。而且预计这一过程仍将在未来几年持续。

包括默克、辉瑞、BMS、礼来等各个国际制药巨头均有相当数量的原研药到期。根据EvaluatePharmaWorldPreview估计,2022年全球品牌药销售额可达1940亿美元,而2017和2018年可能造成每年250-300亿美元的专利到期损失。

专利悬崖的来临使大量的仿制药进入了市场。

原研药在专利到期后受仿制药的影响市场占有率将迅猛下跌,仿制药价格低廉,相应药物的消费者使用量将大幅增加,其所对应的特色原料药需求亦随之提升,特色原料药生产厂商迎来难得的发展机遇。

 

在API原料药中,品牌仿制药和专利药的API由于附加值大,且下游制剂价格较贵,因此整体产值更高,约占API收入的56.5%。

通用名仿制药的API虽然产品单价较低,但供货量远高于前者,且对于即将过期或刚过期的专利药对应的特色原料药而言仍有巨大的发展空间。

国内已有不少原料药企针对抗病毒、抗感染、心脑血管、内分泌等多种药物开展特色原料药及中间体的生产销售,并已取得一定成绩。

未来除专利药CDMO,仿制药的API及中间体供应也能继续为国内企业带来巨大市场,同时部分具有仿制药业务的制剂企业可以形成上下游一体化,模仿国外一流企业形成原料药+制剂协同发展的进阶模式,跻身更高行列。

 

以心血管类、抗病毒类、抗肿瘤类等品类为代表的特色原料药,目标锁定为专利到期原研药的仿制原料,科技含量较高,利润也较丰厚,是我国近十年内发展较为活跃的原料药板块,曾经为华海药业、创诺医药、江北药业等企业的崛起立下了汗马功劳。

根据化学工业协会数据,2016年,我国特色原料药出口额达到35.3亿美元,占原料药的比重达13.8%。

随着近五年内陆续有1940亿美元规模的原研药即将面临专利到期,越来越多国内企业将目光聚焦于相应的特色原料药,并提前开始了研发和生产准备工作,预计未来我国特色原料药的生产和出口规模将继续扩容和增长。

3、专利原料药:国内企业具有天时地利人和

全球CMO行业的兴起,一方面源于跨国制药公司传统的垂直一体化研发结构受到冲击,加大了控制成本的需求;

另一方面则是由于早期小分子新药结构较为简单、投入的人力和资源对企业压力较为有限,而随着已申报分子数量越来越多且结构越来越复杂,对于专业化的能力要求也越来越高。

同时跨国药企原来“研-产-销”一体的模式逐渐弱化,行业专业化分工程度提升,跨国药企作为平台、整合外包服务企业多维度资源进行发展的趋势愈加明显。

在以上多重压力下,药企难以维持传统的垂直一体化研发生产体系,开始重视对自身研发和制造成本以及风险的控制,把一部分非核心业务外包,将有限的资金投入到最具优势的领域,追求更高的使用效率。因此专利药CMO的市场规模在过去十年中迅速提升。

据汤森路透统计,2015年,全球领先的制药研发公司共投入了大约750亿美元将新药推向市场,他们平均用了13%的费用(约100亿美元)投入于CMC(化学、生产和控制)的相关活动,其中API的研发是关键环节。

创新药研发公司持续大量的外包方式,将API开发,生产放大及商业化生产,转向至蓬勃发展且多样化的CMO和定制合成行业。

 

根据EvaluatePharma统计,2017年全球药品研发投入达到1600亿美元,未来五年内预计将保持接近3%的低速增长。

在全球新药研发支出当中,绝大部分被投向了创新药领域,这主要是由于创新药相比仿制药的研发跨度更长,资金投入更多,预期收益回报也更大。

据Pharmaprojects统计,截至2017年初,全球在研新药数量为1.48亿个,与2007年相比增长近一倍,五年的复合增长率达到了7.31%,呈现加速增长的趋势,高于同期的新药研发费用增速。

在研发支出增长平缓,而在研创新药数量加速增长的背后,反映出创新药研发领域日趋激烈的竞争。

而原料药CMO作为一种充分利用相对优势,降低药企的研发固定成本,分散研发风险的形式,将在创新药研发的各个领域、各个阶段发挥更大的作用。

CMO整体市场目前主要集中于欧美国家,受制于高人工成本和环境成本,欧美地区的化学CMO增长速度变得缓慢,市场开始向以中国、印度为代表的亚太地区转移。

我国由于拥有科学家红利、技术水平接近国际先进水平,且拥有成本优势和上下游产业链优势,在全球医药外包领域中的地位不断提高。

市场份额也在稳定提升,去年我国的CMO行业全球占比已经超过印度,仅次于美国和欧洲,并有潜力占据更大市场,拥有更高的行业地位。

 

中国医药CMO市场近期都保持10%以上的增长速度。

从市场结构来看,临床期生产平均增速为9.5%,而商业化生产的市场平均增速将达18.7%。

据EvaluatePharma估计,我国CMO市场规模在50亿美元以上,随着MAH制度在我国的实施及进一步推行,有望促进国内药品CMO产业爆发,未来还有望将以20%~30%的速度增长,其中专利原料药占据较大比重。

在与其他发展中国家CMO行业的竞争中,我国具有更好的医药制造整体水平,更发达的上下游产业,在技术和科研团队方面有较为明显的优势。

高附加值的CDMO领域属于资本和技术密集型行业,准入门槛较高,一些新兴国家对于科研、工艺投入不足的企业将更多地从事低附加值的“技术转移”类CMO业务。

同时,药品许可人制度的颁布为CRO/CMO等医药医药外包业务在国内的发展奠定了基础。国内的专利原料药以至CMO行业集“天时地利人和”,已进入快速崛起时期。

▌药用辅料行业:由台下逐步登上舞台

药用辅料可以通过制剂形态的形成、制备过程进行、药物稳定性、有效成分的作用调节或改善生理要求等方面直接影响制剂的质量、安全性和有效性。

在过去的很长一段时间内,我国的辅料行业都未获得足够的重视,一直处于小产能分散、生产品种少、质量标准低下的阶段。

随着近些年仿制药一致性评价和关联审评等政策的大力推进,原料药和辅料都纳入关联审评体系内,使得辅料企业小散乱的趋势有望逐渐改变,同时药品质量标准提高本身也使制剂企业对于辅料的各个方面有了更高的要求,推动辅料企业进行品种扩增和技术升级,使国内的药用辅料行业向规范化和规模化发展。

一致性评价主要涉及药学等效和生物等效两部分。药学等效的关键影响因子包括药物性质和制剂性质,其中制剂性质是在制剂开发过程中最主要的工作之一,在药性相同的情况下,能否复制出相似的溶出曲线和BE结果主要由制剂性质决定,剂型、辅料和制备工艺都可能对制剂性质产生影响,辅料的质量则成为决定评价工作能否成功的重要一环。

 

一致性评价使得制药企业在注重成本的同时更加注重制剂质量和生产的稳定性,辅料质量、生产是否稳定都将直接影响制剂企业的评价结果。

因此一致性评价有效的推进了行业标准向国际规范市场看齐,同时集中度提升,资源向具有技术和生产优势的头部企业倾斜。

关联审评也使辅料在产业链中的价值大幅提升。

在关联审评审批制度实施之前,药用辅料实行分级审批,新申报的辅料由国家监管部门审批,已有国家标准的药用辅料由省级监管部门审批,因此造成在执行过程中标准不统一,各地操作要求差异化,辅料产品也很难具有稳定统一的质量标准。

关联审评审批通过将审评定标收回到国家层面,确保统一质量标准的实施。另外关联审评将辅料质控和制剂企业挂钩,制剂企业需对关联辅料产品负责,所以为保证自己产品的质量,会倾向于更高质量的辅料产品。

同时使得原有通过审评后的产品缺乏后续质量追踪的情况得以改善,药企对辅料要求更高,头部具有国际质量标准的企业有希望获得更大发展空间。

我国辅料行业在生产和开发品种、质量标准、监管体系等方面与欧美等发达地区市场仍有相当大的差距。

我国目前正在使用的药用辅料约有540余种,2015年版药典收录药用辅料标准有270个。

而欧洲和美国的辅料品种使用数量分别为3000余种和1500余种,收录辅料标准也有近千种,并且随着药

品种类增多及对辅料要求的细化,药用辅料品种仍在不断开发,品类上也有新剂型和新系统不断衍生出来,我国的辅料距离国际先进水平还有很大追赶空间。

 

在欧美和日本等发达地区,药用辅料一般由专业化生产商生产,我国药用辅料行业仍具有企业分散、规模小、集中度低、产品标准不统一等特点。

据智研咨询估计,国外药用辅料占整个药品制剂产值的10%~20%,而国内药用辅料大约仅占制剂总产值的2%~3%。同时国内辅料行业集中度极低,单家企业市场份额均在2%以下。

据统计,我国现有药用辅料生产企业约400家,其中专业从事药用辅料生产的企业约90家,占比还不到23%;其余为兼带生产药用辅料的化工、食品和原料药等其他生产企业,其中食品生产企业家数约占17%、化工和其他生产企业家数约占60%。

但化工级和食品级辅料在生产条件、质量标准、工艺技术、质控检验、性能等方面难以符合严格的药用标准,可能导致药品质量安全隐患。

因此,目前国内原研及仿制药近八成都仍采用进口辅料,科研用辅料也以进口为主。

我国在原料药生产上与发达国家差距较小,而在制剂生产上与发达国家相比差距较大,其重要原因之一即在于国产药用辅料品种开发、生产和应用上的落后。

 

关联审批制度实施后,下游制药企业会更加关注药用辅料的质量,希望药用辅料供应商能提供持续、稳定、安全的保障。

制药企业处于自身产品质量和确保本企业产品审批通过的考虑,由过去的追求低成本辅料而选择质量有保证的药用辅料材料,药用辅料企业也许加强与下游制药企业的沟通,不断推出适应新剂型要求的新辅料,技术水平和研发能力将成为辅料企业竞争的核心。质量有保证、技术有优势的辅料龙头企业将迎来量价齐升的春天。